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膜蛋白詳細介紹

更新時間:2023-04-12      點擊次數(shù):3032

膜蛋白是與細胞區(qū)室或細胞器的細胞膜相關或附著的蛋白質(zhì)。它們代表了最大和最重要的蛋白質(zhì)類別之一,可以分為外周或整體。

在過去的幾十年里,已知的人類蛋白質(zhì)編碼基因的數(shù)量總是略有變化,但近年來,絕對數(shù)量圍繞著20.000個基因(Piovesan,Antonaros和Vitale)旋轉。 這些蛋白質(zhì)中約有三分之一是分泌蛋白或膜結合蛋白,雖然這是整個蛋白質(zhì)組的重要組成部分,但其中只有少數(shù)在結構上是已知的。由于所有獲批的療法中約有一半靶向膜蛋白,解析這些治療相關膜蛋白的結構非常有利于未來的藥物設計。

膜蛋白質(zhì)組和分泌組被認為是最大和最重要的蛋白質(zhì)類別之一。膜蛋白被定義為與細胞膜或細胞內(nèi)細胞器相關或附著的蛋白質(zhì)。它們分為外周蛋白和整體蛋白。外周膜蛋白是 時間上 與脂質(zhì)雙層相關,但不能全部跨越膜。通過外周區(qū)域的穿孔或與整合膜蛋白偶聯(lián)來實現(xiàn)對脂質(zhì)雙層的附著(參見 圖3,B&C).這些完整的蛋白質(zhì)嵌入,跨越整個脂質(zhì)雙層,并包含位于膜內(nèi)的疏水性α-螺旋或β-桶結構。根據(jù)它們的細胞功能,它們可以進一步細分為受體或通道等組。

與親水性細胞外和細胞內(nèi)結構域一起,大多數(shù)膜蛋白表現(xiàn)出兩親性特征。兩親性特征還產(chǎn)生了一種特征,通過該特征通常可以識別完整的膜蛋白。這是由于它們的一級結構在其線性序列中含有19-23個疏水氨基酸,需要跨越膜的疏水內(nèi)部。帶有指向桶外部的疏水殘基的β桶也可以作為膜蛋白的良好指標。

在許多生理和病理過程中,試劑、轉錄因子、蛋白質(zhì)或離子需要通過膜屏障。如果成功,它們會觸發(fā)信號通路,發(fā)送生長和凝血因子或傳遞無法穿過脂質(zhì)雙層的蛋白質(zhì)信號,如細胞因子。因此,膜蛋白位于許多細胞過程的一個非常重要的交叉點。

為此,膜蛋白接管了許多關鍵功能,例如蛋白質(zhì)和離子通過特殊通道的運輸或許多生物體內(nèi)的信號轉導。它們還負責細胞間連接或細胞間識別,使細胞之間的快速通信和外來細胞的有效識別,這對免疫系統(tǒng)至關重要。

分類功能

目前,TCDB(轉運體分類數(shù)據(jù)庫)列出了92個超家族,其中有1600多個轉運蛋白家族。由于數(shù)量龐大,我們只想在下面對這些傳輸器類進行一個小的概述:

  1. ABC-轉運車
    ATP結合盒轉運蛋白超家族是最大的基因家族之一。在大多數(shù)情況下,它們由多個亞基組成,分為疏水跨膜結構域和親水膜相關ATP酶。作為分子泵,它們利用ATP水解的能量在細胞膜上移動各種溶質(zhì)(Jones和George,2002)。

  2. 離子通道
    造孔蛋白促進離子流過細胞膜。根據(jù)類型進行細分,通過分類為門控機制,按離子類型或細胞定位進行細分。第一組中類型是電壓門控離子通道,例如許多Na+, K+, 或 CA2+ 渠道。從生物學上講,它們是神經(jīng)系統(tǒng)的關鍵組成部分。同樣,它們參與肌肉收縮或T細胞活化也同樣重要。

  3. 膜結合ATP酶
    顧名思義,ATP酶超家族利用ATP來執(zhí)行其功能。它們分為 F、V 和 P 型 ATP 酶。F型和V型ATP酶被歸類為旋轉ATP酶,而P型ATP酶利用ATP水解釋放的自由能驅動其構象變化(Palmgren和Nissen,2011;Pizzagalli, Bensimon, and Superti-Furga, 2020)。一種ATP酶是Na+/K+-交換劑,根據(jù)其濃度梯度泵送鈉和鉀,以維持細胞膜電位。

  4. SLC-轉運車
    溶質(zhì)載體蛋白是轉運蛋白的超家族,通過膜轉移多種溶質(zhì)。這些包括糖、氨基酸、維生素或金屬等分子(Hediger 等。, 2013).因此,它們是進入或離開細胞的主要調(diào)節(jié)劑之一,許多生理和細胞過程都依賴于它們(Pizzagalli、Bensimon 和 Superti-Furga,2020 年)。

  5. 水道
    水通道蛋白或水通道促進水流過膜。因此,它們在維持水平衡方面發(fā)揮著基本作用。

功能

但是,運輸體類不僅表現(xiàn)出高度的多樣性,而且不同類的功能也不可否認地復雜。但是,六個最重要的主要功能特別值得注意:
    1. 酶活性 - 各種代謝途徑的代謝物和底物的加工

    2. 信號轉導 - 化學信使與膜蛋白結合位點相互作用以發(fā)出信號

    3. 傳輸(主動/被動) - 在不同的細胞膜上移動分子和其他物質(zhì)

    4. 細胞間識別 - 細胞之間的識別,即與免疫系統(tǒng)相關的細胞

    5. 細胞間連接 - 不同的結點,如間隙或緊密結連接相鄰的電池

    6. 錨固/附件 - 對細胞骨架網(wǎng)絡、蛋白質(zhì)位置和某些形狀的維持很重要

組成、結構和 配置



膜蛋白的組成和性情各不相同。因此,不同比例的α-螺旋或β-桶結構將導致這些蛋白質(zhì)的不同配置。在結構上,膜蛋白通常是兩親性的,具有親水和疏水部分。

  • 單主題 整體蛋白附著在膜雙層的一側。相互作用類型涉及例如平行于膜平面的兩親性α螺旋(參見 圖11)或幾個疏水環(huán)將蛋白質(zhì)整體錨定。

  • 雙位 整體蛋白僅跨越脂質(zhì)雙層一次。典型的雙位結構由跨膜結構域和兩個細胞結構域(額外和內(nèi)部)組成。

  • 多主題 跨膜蛋白不止一次跨越脂質(zhì)雙層??缒そY構域中α-螺旋和β-桶元素的不同組成是可能的(參見 圖11 舉兩個例子)。

  • 脂質(zhì)錨定 蛋白質(zhì)共價附著在磷脂雙層中的脂質(zhì)上。相互作用可以通過與膜脂質(zhì)的共價鍵(脂化)或與膜脂質(zhì)的靜電/離子相互作用發(fā)生。


正如尼科爾森在1972年提出的那樣,細胞膜由一系列成分組成,標記為流體馬賽克模型(尼科爾森,1972)。磷脂、膽固醇、膜蛋白和碳水化合物作為主要成分賦予膜流動性。整合蛋白僅松散地附著在周圍環(huán)境中,允許在膜內(nèi)輕微移動。

類型 膜傳輸過程



在細胞膜中,不同種類的通道、載體和泵能夠通過脂質(zhì)雙層運輸物質(zhì)。其中許多是針對特定交互伙伴的高度專業(yè)化的,并且只允許某些傳輸。通常,可以將傳輸過程分為三個更廣泛的類別:擴散、被動傳輸和主動傳輸。

簡單擴散
例如,分子、離子或顆粒從較高濃度的區(qū)域沿其梯度向下移動到較低濃度的區(qū)域。運動一直持續(xù)到達到平衡。帶電粒子可以向一個方向或另一個方向移動這種膜電位。

被動運輸
較大分子(如糖或氨基酸)的簡單擴散的類似物。膜轉運蛋白使在正常條件下無法通過膜的底物沿著濃度梯度向下移動。

    • 通道蛋白
      跨越細胞膜的特殊跨膜蛋白。門控機制可由配體、膜電位變化或機械過程(例如細胞骨架變化)觸發(fā)。

    • 載體蛋白
      對于這種類型的被動轉運,分子通過特殊載體的構象變化進行轉移。這種變化是由基板對接到載體觸發(fā)的。運輸方式可以用單個分子(Uniport)進行,兩個分子沿同一方向(Symport)或相反方向(Antiport)移動。

主動運輸
主動運輸是一種需要外部能量才能執(zhí)行其機制的運輸形式。這使得分子或離子能夠相對于其濃度梯度或電勢梯度傳輸。能量的形式可以是化學性質(zhì)的(ATP)或電荷。也可以利用濃度梯度作為能量來源。

    • 主要主動傳輸
      質(zhì)子和無機離子通過利用ATP的能量在細胞膜中移動。Na-K泵是這種傳輸形式的一個例子,它傳遞三個帶正電荷的鈉離子和兩個同樣帶正電荷的鉀離子。

    • 二次主動傳輸
      類似于被動載體蛋白同源蛋白和反轉運蛋白,這次其中一個離子隨著其濃度梯度移動,而第二個離子則與其相反移動。這可以在同一方向(Symport)或相反方向(Antiport)上實現(xiàn)。因此,電化學梯度是這里的驅動力。

    • 三級主動運輸
      對于這種類型,三個轉運體需要串聯(lián)運行。第一轉運蛋白建立分子的電化學梯度 一個 (主要活動)。第二轉運蛋白利用分子 一個 為分子建立有利的電化學梯度 B (輔助活動)。最后,轉運蛋白三利用分子梯度 B 移動分子 C 反對其濃度梯度(Hamm,Alpern和Preisig,2008)。

    • 群體易位
      這是一種特殊的細菌運輸形式。要運輸?shù)幕脑诖诉^程中會發(fā)生化學變化。因此,不會產(chǎn)生濃度梯度。作為一種能量形式,可以使用ATP,但還有其他能量來源,如PEP(磷酸轉移酶系統(tǒng)),也用于葡萄糖運輸過程(見 圖12、組易位)。

相關歷史


自 1960 年代至 1970 年代現(xiàn)代分子膜生物學的早期開始以來,已經(jīng)過去了 50 多年。諸如破譯分子細胞膜結構或其潛在的一般機制之類的發(fā)現(xiàn)為現(xiàn)代醫(yī)學中的許多重要見解和應用領域鋪平了道路。同時,膜結合蛋白的表征面臨著更大的障礙。因此,直到1978年,即流體鑲嵌模型假設五年后,才成功表征了完整的膜蛋白。這是從紅細胞細胞膜中獲得的人糖蛋白(Singer,2004)。

自膜蛋白研究的早期以來,已經(jīng)取得了許多里程碑。特別是在醫(yī)學領域,所獲得的知識已以各種方式用于改善和對抗許多臨床狀況。

挑戰(zhàn)展望 用于醫(yī)藥/工業(yè)


細胞膜是許多底物和藥物的最終守門人。因此,高度特化的膜蛋白在幾分之一秒內(nèi)與大量物質(zhì)相互作用,以確定哪些物質(zhì)允許通過,哪些不允許。目前批準的所有藥物中約有一半作用于這種蛋白質(zhì)類型作為治療靶點結構,以引起信號轉導,觸發(fā)級聯(lián)反應或催化反應,以對抗各種臨床條件(Baker,2010)。

盡管如此,由于其具有挑戰(zhàn)性的增溶標準,人們對許多膜蛋白結構及其基本工作原理知之甚少?,F(xiàn)代醫(yī)學將極大地受益于對這種蛋白質(zhì)類型的更深入理解。然而,最近,隨著DeepMind的AlphaFold2等各種AI系統(tǒng)加入戰(zhàn)斗,這個老問題再次加速。它們能夠直接從其氨基酸序列預測3D蛋白質(zhì)結構,并且精度不斷提高。

同時,已經(jīng)應用的實驗方法,如 納米盤系統(tǒng),環(huán)烷烴改性 兩棲動物阿斯蒂 共聚物也將進一步發(fā)展,推動我們的知識邊界向前發(fā)展。

未來,人工智能和此類實驗方法的交織將引入生物和醫(yī)學研究的新時代,塑造數(shù)字生物學或生物醫(yī)學計算等領域。新方法將更新我們的藥物發(fā)現(xiàn)過程,極大地加速它們。無論我們追求什么路徑,膜蛋白質(zhì)組都將在其中發(fā)揮至關重要的作用。


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