雙特異性抗體 (BsAb) 是具有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的抗體，針對(duì)兩種不同的抗原或同一抗原上的兩個(gè)不同表位。雙特異性抗體在臨床上優(yōu)于單克隆抗體（MoAb），在腫瘤免疫治療以及甲型血友病、糖尿病、阿爾茨海默病和眼科疾病等其他疾病的治療中具有廣泛的應(yīng)用。目前，全球已有9種雙特異性抗體獲批，超過(guò)180種雙特異性抗體處于臨床前開(kāi)發(fā)階段，超過(guò)50種雙特異性抗體已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

雙特異性抗體如何發(fā)揮作用？

由于雙特異性抗體具有兩個(gè)針對(duì)不同抗原的結(jié)合位點(diǎn)或同時(shí)識(shí)別抗原的兩個(gè)不同表位，因此它們的功能途徑非常靈活。雙特異性抗體有四種主要作用機(jī)制。

• ? 招募并激活免疫細(xì)胞，發(fā)揮殺傷作用

• ? 阻斷雙重信號(hào)通路

• ? 阻斷免疫檢查點(diǎn)

• ? 迫使蛋白質(zhì)復(fù)合物締合 

免疫細(xì)胞的招募和激活

雙特異性抗體的一個(gè)重要作用機(jī)制是激活免疫細(xì)胞。雙特異性抗體有兩個(gè)抗原結(jié)合臂，其中一個(gè)與目標(biāo)抗原結(jié)合，另一個(gè)與效應(yīng)細(xì)胞（常用 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞）上的標(biāo)記抗原結(jié)合，從而激活效應(yīng)細(xì)胞并使其能夠靶向和殺死腫瘤細(xì)胞。 CD3目前是雙特異性抗體開(kāi)發(fā)的流行免疫細(xì)胞表面靶標(biāo)，具有更強(qiáng)的激活和招募T細(xì)胞的能力。

這種雙特異性抗體的設(shè)計(jì)重點(diǎn)是選擇合理的抗體親和力范圍，以盡可能抑制Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能，同時(shí)對(duì)腫瘤靶點(diǎn)具有更強(qiáng)的特異性。已上市的blinatumomab（靶向CD3×CD19）去除了Fc結(jié)構(gòu)并降低了T細(xì)胞過(guò)度激活的風(fēng)險(xiǎn)。兩種抗體均使用不具有完整 IgG 結(jié)構(gòu)的單鏈抗體片段，從而降低了 CD3 親和力。還選擇了腫瘤特異性較高的CD19靶點(diǎn)，安全性相對(duì)較好。

blinatumomab 的作用機(jī)制

阻斷雙信號(hào)通路

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)可以通過(guò)受體酪氨酸激酶（RTK）（包括 Her 家族成員或胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF））來(lái)模擬或調(diào)節(jié)。因此，RTK 是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。針對(duì)RTK的單靶點(diǎn)單克隆抗體已廣泛應(yīng)用于腫瘤治療。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)切換信號(hào)通路或通過(guò)HER家族成員本身或不同成員之間的同源或異源二聚化激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)來(lái)經(jīng)歷免疫逃逸。因此，利用雙特異性抗體藥物同時(shí)干擾/阻斷兩條（或更多）RTK信號(hào)通路或其配體可以減少腫瘤細(xì)胞逃逸，提高治療效果。

阻斷免疫檢查點(diǎn)

隨著免疫治療的發(fā)展不斷進(jìn)步，針對(duì)PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)的單克隆藥物已成為腫瘤治療的重要工具，但免疫檢查點(diǎn)單克隆藥物的臨床療效仍然有限，且療效不佳。患者患病率仍然較低。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，免疫檢查點(diǎn)單克隆抗體的聯(lián)合療法比單一療法具有更強(qiáng)的治療效果。因此，基于聯(lián)合藥物產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)，針對(duì)2種免疫細(xì)胞表面抗原的雙特異性抗體藥物已成為研究熱點(diǎn)。

迫使蛋白質(zhì)復(fù)合物締合

雙特異性抗體的兩個(gè)抗原臂可以結(jié)合不同的抗原?？梢灾圃祀p特異性抗體，結(jié)合兩個(gè)特定的蛋白質(zhì)分子，形成功能復(fù)合物，可以代替缺失的功能蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。

例如，Emicizumab (Hemlibra®) 是一種重組、人源化、雙特異性單克隆抗體，通過(guò)橋接 FIXa 和 FX 來(lái)恢復(fù)缺失的活化因子 VIII (FVIII) 的功能，以促進(jìn)血友病 A 患者的有效止血。

Emicizumab 的作用機(jī)制

雙特異性抗體的臨床優(yōu)勢(shì)

與傳統(tǒng)抗體相比，BsAb 具有額外的特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，并已證明具有以下治療優(yōu)勢(shì)。

• 1）介導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。

• 2）雙重靶向免疫檢查點(diǎn)，發(fā)揮重疊的功能，有效預(yù)防耐藥性。 

• 3) 增強(qiáng)特異性、靶向性并降低脫靶毒性。雙特異性抗體的兩個(gè)抗原結(jié)合臂可以結(jié)合癌細(xì)胞表面的兩種抗原，有效增強(qiáng)抗體對(duì)癌細(xì)胞的結(jié)合特異性和靶向性，減少脫靶副作用。

• 4）有效降低治療費(fèi)用。例如，與傳統(tǒng)抗體相比，BiTE在組織穿透率、腫瘤細(xì)胞殺傷效率、脫靶率和臨床適應(yīng)癥等方面都具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，臨床優(yōu)勢(shì)顯著。尤其是在劑量方面，由于BiTE的治療效果可以達(dá)到常規(guī)抗體的100-1000倍，因此劑量可以低至原始劑量的1/2000，從而顯著降低藥物治療的成本。與聯(lián)合療法相比，雙特異性抗體的成本也遠(yuǎn)低于兩種單一藥物組合的成本。

全球批準(zhǔn)的雙特異性抗體

目前，全球批準(zhǔn)的雙特異性抗體有12種，其中 FDA批準(zhǔn)的雙特異性抗體有7種，包括blinatumomab、emicizumab、amivantamab、tebentafusp-tebn、faricimab-svoa、mosunetuzumab和epcoritamab（表1）。

表 1. FDA 和 EMA 批準(zhǔn)的雙特異性抗體

• ? 2014年，安進(jìn)公司的blinatumomab（Blincyto）被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），具有CD3/CD19雙靶點(diǎn)。 2015年晚些時(shí)候，它獲得了EMA的批準(zhǔn)。 

• ? 隨后在 2017 年，羅氏的 emicizumab (Hemlibra) 被批準(zhǔn)用于治療 A 型血友病引起的出血，通過(guò)形成蛋白質(zhì)復(fù)合物作用于 FIXa/FX 因子。 2018年晚些時(shí)候，它獲得了EMA的批準(zhǔn)。

• ? 2021 年 5 月 21 日，FDA 批準(zhǔn)阿米萬(wàn)他單抗-vmjw (Rybrevant)用于治療成年非小細(xì)胞肺癌患者，靶向表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 和間充質(zhì)-上皮過(guò)渡因子 (MET) 通路。而且，Rybrevant于 2021 年 12 月 9 日獲得了在整個(gè)歐盟有效的有條件營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)。

• ? 2022 年 1 月 25 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) tebentafusp-tebn  （Kimmtrak，Immunocore Limited），一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導(dǎo)向的 CD3 T 細(xì)胞接合劑，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜的 HLA-A*02:01 陽(yáng)性成年患者黑色素瘤。

• ? 2022 年 1 月 28 日，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 抑制劑和血管生成素-2 (Ang-2) 抑制劑 Vabysmo (faricimab-svoa) 被批準(zhǔn)用于治療濕性或新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD )）和糖尿病性黃斑水腫（DME）。

• ? PD-1/CTLA-4雙特異性抗體開(kāi)坦尼®（卡多利單抗注射液，AK104）已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）上市批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（R/M） CC）在鉑類(lèi)化療期間或之后出現(xiàn)進(jìn)展的患者。

• ? 2022年6月8日，羅氏宣布?xì)W盟委員會(huì)授予CD20xCD3 T細(xì)胞結(jié)合雙特異性抗體Lunsumio（mosunetuzumab）有條件營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)，用于治療至少接受過(guò)兩次治療的復(fù)發(fā)或難治性（R）疾病患者先前的全身治療。 /R) 成人濾泡性淋巴瘤 (FL) 患者。

• ?  2022 年 8 月 24 日，強(qiáng)生旗下楊森制藥公司宣布，歐盟委員會(huì) (EC) 已授予 TECVAYLI®（teclistamab）有條件營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)（CMA），作為單藥治療成人復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓 瘤 患者骨髓瘤（RRMM）。 2022年10月25日，FDA加速批準(zhǔn)Tecvayli。

• ? Ozoralizumab（商品名 Nanozora）是一種人源化單克隆抗體，設(shè)計(jì)用于治療炎癥性疾病。 2022 年，ozoralizumab 在日本獲批用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

• ?  Hoffmann-La Roche Limited（羅氏加拿大公司）宣布，加拿大衛(wèi)生部于2023年3月24日授權(quán)COLUMVI®（注射用格洛菲他單抗） 用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者。

• 2023年5月19日， FDA加速批準(zhǔn)epcoritamab-bysp（Epkinly，Genmab US，Inc.）用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

• ? 順便說(shuō)一下，Catumaxomab 于 2009 年 4 月 20 日在歐洲獲得批準(zhǔn)。但由于商業(yè)原因，Catumaxomab 在 2013 年自愿從美國(guó)市場(chǎng)撤回，并于 2017 年從歐盟市場(chǎng)撤回。

后期管道

雙特異性抗體的后期臨床開(kāi)發(fā)管道大部分是雙特異性 T 細(xì)胞橋接劑，其作用是重定向和激活表達(dá) CD3 的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞，以靶向并殺死表達(dá)特定抗原的腫瘤細(xì)胞。

在血液癌癥中，主要靶標(biāo)是 CD20 和 B 細(xì)胞成熟抗原 (BCMA)。在實(shí)體瘤中，主要靶點(diǎn)是CTLA4、PD-1/PD-L1、LAG3、EGFR和HER2/HER3。部分已進(jìn)入3期臨床階段的雙特異性抗體見(jiàn)下表。

精選腫瘤雙特異性抗體處于3期臨床開(kāi)發(fā)（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）

早期管道

在早期臨床開(kāi)發(fā)中，多種雙特異性抗體針對(duì)現(xiàn)有或創(chuàng)新靶點(diǎn)。在血液腫瘤的治療方面，正在或計(jì)劃注冊(cè)臨床試驗(yàn)的雙特異性抗體包括Regeneron和AbbVie的BCMAxCD3雙特異性抗體、Janssen的GPRC5DxCD3雙特異性抗體talquetamab、MacroGenics的用于治療急性髓系白血病的CD123xCD3雙特異性抗體flotetuzumab和Affimed的用于治療急性髓系白血病的CD30xCD16A雙特異性抗體AFM13外周 T 細(xì)胞淋巴瘤等。

在實(shí)體瘤方面，多個(gè)潛在的注冊(cè) 1/2 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。請(qǐng)參閱下表，了解一些正在開(kāi)發(fā)的療法的信息。

早期臨床開(kāi)發(fā)中的精選雙特異性抗體療法（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）

未來(lái)發(fā)展

全球腫瘤學(xué)雙特異性抗體市場(chǎng)預(yù)計(jì)將迅速擴(kuò)張，到 2027 年銷(xiāo)售額可能達(dá)到 37 億美元。在血液癌癥中，靶向 CD20xCD3 的雙特異性抗體療法預(yù)計(jì)將帶來(lái) CAR-T 細(xì)胞療法和既定靶向療法之外的重要新治療選擇適用于 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者。在實(shí)體瘤中，針對(duì)不同 HER2 表位的扎尼達(dá)單抗可能使大量 HER2 陽(yáng)性胃食管腺癌患者受益。

除了腫瘤的治療之外，雙特異性抗體療法還是治療炎癥性疾病以及其他疾病類(lèi)型的重要治療方式。它們還具有多種其他作用模式，例如幫助大分子穿過(guò)血腦屏障并充當(dāng)激活信號(hào)級(jí)聯(lián)通路的輔助因子。我們期望這種創(chuàng)新的治療方式未來(lái)將惠及更多患者。

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