藥物偶聯(lián)物，特別是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），因其臨床效果和潛在商業(yè)價(jià)值而受到廣泛關(guān)注。而技術(shù)的進(jìn)步導致了藥物偶聯(lián)物新舊理念的交織碰撞，甚至對現有的理念和技術(shù)提出了挑戰。

如今，出現了多種新的綴合技術(shù)概念，包括肽藥物綴合物（PDC）、小分子藥物綴合物（SMDC）、免疫刺激抗體綴合物（ISAC）、抗體-寡核苷酸綴合物（AOC）、放射性核素藥物綴合物（ RDC）、抗體片段-藥物偶聯(lián)物（FDC）、適體藥物偶聯(lián)物（ApDC）、抗體細胞藥物偶聯(lián)物（ACC）、病毒樣藥物偶聯(lián)物（VDC）等。此外，新的技術(shù)形式如抗體降解劑偶聯(lián)物（ ADeC）仍在不斷涌現。本文簡(jiǎn)要介紹了幾類(lèi)藥物偶聯(lián)物的技術(shù)特點(diǎn)和代表性項目開(kāi)發(fā)進(jìn)展。

抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC)

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是目前最成功的藥物偶聯(lián)物類(lèi)型，上市藥物數量最多，具有良好的臨床效益和商業(yè)價(jià)值。根據2021年《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表的文章，到2026年全球ADC藥物市場(chǎng)將達到164億美元

ADC 旨在通過(guò)基于抗體靶向將細胞毒性藥物引入癌細胞周?chē)鷣?lái)減少全身暴露并提高安全性。該藥物由三個(gè)主要成分組成：抗體（靶向）-連接器（將抗體與有效負載連接）-有效負載（殺死腫瘤細胞）。

圖1|抗體-藥物綴合物構建體。圖片來(lái)源：參考文獻1

ADC藥物的開(kāi)發(fā)最早，但隨著(zhù)基于更先進(jìn)技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物臨床驗證數據的增加，其面臨的挑戰也最大。首先，人們普遍認為抗體靶標應該被很好地內吞，但免疫刺激抗體偶聯(lián)物 (ISAC) 表明也許不需要靶蛋白內吞。其次，傳統觀(guān)點(diǎn)認為抗原必須過(guò)度表達，而正常細胞不表達或低表達，而今年 ASCO 會(huì )議上 disitamab vedotin 的亞組分析顯示，它對幾乎所有 HER2 陽(yáng)性和 HER2 低表達乳腺癌都有益處，以及Enhertu 也適用于 HER2 陽(yáng)性和 HER2 低表達的腫瘤物種。第三，彈頭的品種已經(jīng)豐富，并不一定需要細胞毒性，免疫刺激劑和調節劑（STING、TLR、Treg）、蛋白水解靶向嵌合體（Protac）、寡核苷酸等藥物也在臨床或臨床前研究中顯示出初步有效性。

截至2022年12月，全球已有15種ADC藥物獲批上市，以及超過(guò)400種已公布的在研ADC候選藥物，主要集中在腫瘤、罕見(jiàn)病和血液學(xué)治療領(lǐng)域。有 136 種候選藥物專(zhuān)注于共同靶標，其中 53 種針對HER2。

放射性核素抗體偶聯(lián)物 (RAC)

放射性核素藥物偶聯(lián)物 (RDC) 與 ADC 類(lèi)似，它們使用抗體或小分子（包括肽）介導的靶向來(lái)精確靶向細胞毒性/成像因子（放射性核素放射性同位素），以避免全身暴露的潛在危險。不同之處在于RDC負載是放射性核素，可用于診斷和治療功能。其成分也與ADC略有不同，需要添加螯合毒素的特定官能團結構（螯合劑）。一般來(lái)說(shuō)，它仍然由配體-連接體-有效負載組成。

圖 2. 放射性核素藥物結合物 圖片來(lái)源：imagingprobes

諾華2017 年以 39 億美元收購了 Advanced Accelerator applications，其 RDC 藥物 Lutathera（镥（177Lu）氧曲肽）自上市以來(lái)已成功商業(yè)化。 2018 年 10 月，以 21 億美元收購 Endatory 后，又收購了其 PSMA 靶向放射性配體療法 177Lu-PSMA-617。

表 1. 近五年 FDA 批準的 RDC

在今年的 ASCO 會(huì )議上公布 VISION 研究結果后，177Lu-PSMA-617 被FDA授予突破性療法稱(chēng)號。在轉移性去勢抵抗性前列腺癌的治療中，177Lu-PSMA-617 顯著(zhù)改善了中位影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（8.7 vs. 3.4 m）并延長(cháng)了 OS，并將影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了 60%。

圖 3 和圖 4。Lutetium-177-PSMA-617，圖像來(lái)源：ASCO 2021：

小分子藥物偶聯(lián)物 (SMDC)

小分子藥物偶聯(lián)物（SMDC）通常也由靶分子、接頭和效應分子（細胞毒性分子、E3連接酶等）組成。

圖 5. 小分子-藥物綴合物，圖片來(lái)源：Network of Cancer Research

事實(shí)上，目前藥物偶聯(lián)物的過(guò)度細分也導致了不同概念藥物之間的交叉。例如，肽藥物偶聯(lián)物（PDC），通常仍然屬于小分子藥物偶聯(lián)物。 Lutathera，177Lu-PSMA-617，雖然根據毒素被歸類(lèi)為RDC，但其靶向配體均屬于小分子領(lǐng)域。最近，PEPAXTO獲批上市，Oncopeptides將其定位為肽-藥物綴合物，但其分子結構并不是藥物綴合物組合物的通常形式，或者應該屬于前藥綴合物（Pro-DC）或前藥，在癌細胞周?chē)纸?/span>，達到烷化劑樣的腫瘤殺傷作用。

圖 6. PEPAXTO 的結構

因此，我們結合了小分子藥物偶聯(lián)物和肽藥物偶聯(lián)物的分析。小分子領(lǐng)域，Endatory產(chǎn)品Vintafolide有條件上市，但臨床三期研究失敗后撤市。

表 2. 正在調查的 SMDC 和 PDC

免疫刺激抗體偶聯(lián)物 (ISAC)

免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISAC）的技術(shù)要求與ADC非常相似，不同之處在于ISAC負載的是先天免疫激動(dòng)劑或調節劑，能夠將冷腫瘤轉化為免疫熱腫瘤。此外，其功能與腫瘤微環(huán)境激活藥物偶聯(lián)物（TMAC）部分相似，均通過(guò)調節免疫刺激和微環(huán)境來(lái)實(shí)現免疫殺傷激活和治療增敏。

圖 7. 免疫刺激抗體偶聯(lián)物，圖片來(lái)源：AACR2021

目前參與此類(lèi)機制的藥物主要有Toll樣受體激動(dòng)劑（TLR）型ISAC藥物SBT6050、SBT6290、BDC-1001。 STING激動(dòng)劑ISAC藥物XMT-2056、Treg細胞調節ISAC藥物ADCT-301等。不過(guò)，其中很多藥物也被企業(yè)自己定義為ADC藥物，或許也是因為兩者在術(shù)語(yǔ)上并沒(méi)有太多區別藥物的外觀(guān)性能和技術(shù)。

圖 8. BDC-1001，圖片來(lái)源：BOLT BIOTHERAPEUTICS

抗體降解劑偶聯(lián)物 (AdeC)

2021 年 6 月 16 日，瑞士公司 Debiopharm 和韓國公司 Ubix Therapeutics 聯(lián)合宣布開(kāi)展研究合作，結合 Multilink 和 Degraducer 兩個(gè)專(zhuān)有技術(shù)平臺開(kāi)發(fā) Antibody Degraducer Conjugates (ADeC)。

圖 9. 抗體-降解劑-綴合物

這種合作才剛剛開(kāi)始，或許相關(guān)藥物還沒(méi)有被研究出來(lái)。然而，根據他們的平臺技術(shù)，預計將開(kāi)發(fā)的ADeC藥物將是一種抗體藥物綴合物，用降解分子取代有效負載，或許還攜帶其他有效負載以產(chǎn)生協(xié)同效應。 ETC。

ADeC的目的還在于將降解的分子攜帶至靶位點(diǎn)，避免全身暴露，甚至克服Protac分子的一些潛在成藥性問(wèn)題，如理化缺陷、特異性、PK等。

在 AdeC 領(lǐng)域，Orum Therapeutics 已開(kāi)始臨床前研究，并于最近完成了 8400 萬(wàn)美元的 B 輪融資，以繼續推進(jìn)其產(chǎn)品線(xiàn)。

圖 10. Orum 療法

Orum Therapeutics 的技術(shù)還結合了與抗體偶聯(lián)的蛋白質(zhì)降解劑，其概念與 Debiopharm 和 Ubix 的技術(shù)相似，特別是降解劑，兩者都具有泛素酶降解作用機制。

然而，兩者也有所不同，Orum Therapeutics 將類(lèi)別定義為抗體 neoDegrader 綴合物 (AnDC)。

圖 11. 抗體-neoDegrader-綴合物，來(lái)源：Orum Therapeutics

抗體片段-藥物偶聯(lián)物 (FDC)

抗體片段-藥物偶聯(lián)物（FDC），顧名思義，就是用較小的抗體片段（單鏈scFv）來(lái)替代較大的抗體分子。人們普遍認為抗體片段相對容易找到，并且可以通過(guò)生物工程實(shí)現更高的 DAR。

圖12.抗體片段-藥物偶聯(lián)物（FDC），來(lái)源：antikor網(wǎng)站

FDC在技術(shù)上與ADC幾乎相同，但使用更小的片段抗體有望提高腫瘤滲透性并最大限度地提高藥物療效。小碎片和缺乏 Fc 可以在正常組織和循環(huán)中快速清除，從而降低毒性。

適體藥物偶聯(lián)物 (ApDC)

適體藥物偶聯(lián)物 (ApDC) 是藥物偶聯(lián)物的一種形式，它使用結構化寡核苷酸序列作為相應分子的靶標。核酸適體被稱(chēng)為“化學(xué)抗體"，具有與抗體類(lèi)似的靶向和靶點(diǎn)結合特性。與抗體相比，核酸適配體還具有穩定性高、免疫原性低、生產(chǎn)成本低、易于化學(xué)修飾等諸多優(yōu)點(diǎn)。

圖 13. 適體藥物綴合物 (ApDC)，來(lái)源：分子療法：核酸

由于A(yíng)pDC藥物使用寡核苷酸序列，因此它們在接頭和綴合策略方面可能與ADC藥物不同，但在藥物成分、作用機制和有效負載方面與ADC藥物沒(méi)有太大區別。

病毒樣藥物偶聯(lián)物 (VDC)

病毒樣藥物結合物（VDC）是藥物結合物的一種形式，它使用設計為非感染性蛋白質(zhì)納米顆粒（病毒樣顆粒（VLP））的病毒衣殼作為有效的遞送載體。

圖 14. 病毒樣藥物偶聯(lián)物 (VDC)，來(lái)源：Aura 網(wǎng)站

Aura采用人乳頭瘤病毒（HPV）衍生的VLP選擇性附著(zhù)在修飾的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）表面，以實(shí)現與實(shí)體瘤細胞或轉移瘤的結合，但不與正常組織結合。AU-001是該機制的VDC產(chǎn)物。病毒樣成分選擇性地與HSPG結合，結合的紅外光激活細胞被激活，選擇性地破壞腫瘤細胞，導致腫瘤細胞急性壞死，同時(shí)激活免疫系統產(chǎn)生抗腫瘤反應。

圖 14.  AU-011，來(lái)源：  Aura 網(wǎng)站

抗體-寡核苷酸綴合物 (AOC)

抗體-寡核苷酸綴合物 (AOC) 是治療性寡核苷酸利用抗體將siRNA（siRNA、PMO等）遞送至特定細胞或組織，從而減少治療患者疾病所需的藥物量，并解決不可靶向和寡核苷酸遞送的問(wèn)題。寡核苷酸與靶向配體的綴合還可以改善寡核苷酸（治療性RNA或DNA分子）的藥代動(dòng)力學(xué)特性并擴大其應用。與ApDC不同的是，AOC旨在實(shí)現寡核苷酸的靶向遞送，阿斯利康已經(jīng)對相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行了研究。從技術(shù)上來(lái)說(shuō)，AOC使用抗體作為傳遞介質(zhì)，也可以假設小分子（包括肽）、蛋白質(zhì)（酶）等也可以發(fā)揮相關(guān)功能。細分時(shí)，僅以寡核苷酸作為有效負載的藥物也產(chǎn)生了各種概念產(chǎn)品。

圖 15. 抗體-寡核苷酸綴合物 (AOC)，來(lái)源：avidity biosciences 網(wǎng)站

Avidity還基于此理念開(kāi)發(fā)了AOC產(chǎn)品AOC1001，用于治療強直性肌營(yíng)養不良1型（DM1）疾病，并計劃于2021年下半年進(jìn)行相關(guān)臨床研究。

結論

總而言之，現階段的藥物綴合物仍然保留相同的組成，即“配體-連接子-效應物"形式。由于技術(shù)的進(jìn)步和藥物劑型的繁榮，配體、連接臂和效應分子的定位有了更多的選擇，導致了該領(lǐng)域的細分，并出現了多種藥物綴合物的表達方式，如ADC、RDC、SMDC、 ISAC、ADeC、PDC、FDC、VDC、AOC 等。但過(guò)度的細分也造成了產(chǎn)品概念的混亂，即使是同一產(chǎn)品，不同企業(yè)的定義也存在差異。

本質(zhì)上，大多數藥物綴合物都是通過(guò)定位配體來(lái)達到靶向目的，以及不同功能的效應分子來(lái)達到治療價(jià)值或臨床目的；產(chǎn)品設計理念延續了ADC藥物思路，不同的是三類(lèi)成分（配體-連接體-效應分子）的轉化。不過(guò)，ADC、RDC、SMDC和ISAC仍然是最成功的藥物偶聯(lián)物類(lèi)型，并且已經(jīng)有相關(guān)藥物上市或多個(gè)臨床藥物處于概念驗證階段，而其他藥物偶聯(lián)物仍更多處于概念或階段目前尚處于臨床前階段，能否實(shí)現臨床價(jià)值還有待觀(guān)察。